协和神经肿瘤专栏

第124期

编译者按

胶质母细胞瘤恒久被以为是典型的“免疫冷肿瘤”，传统免疫调养在多项大型临床磨真金不怕火中均未取得冲破。本文详尽整理了两项贫苦连络后果：2023 年《Nature》报说念的 CAN-3110 溶瘤病毒初次东说念主体临床磨真金不怕火，以及 2026 年《Cell》通过空间多组学时期揭示的深层免疫机制。连络标明，该疗法不仅具有精粹的安全性，还八成在 GBM 中指挥握久的 T 细胞浸润，并在空间层面平直不雅察到 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤历程。这些发现为默契溶瘤病毒怎样重塑肿瘤免疫微环境提供了要道左证，也为将来 GBM 免疫调养政策的筹办带来了新的启示。

连络布景

胶质母细胞瘤是最具侵袭性的脑肿瘤之一。它开头于特别增殖的胶质细胞，孕育速率极快，且简直不行幸免地在次第调养后复发。即使袭取手术、放疗和替莫唑胺等详尽调养，大多数患者仍会在短时刻内复发。关于复发性 GBM，患者的中位糊口期时时不及 10 个月。昔日十多年间，包括免疫查抄点扼制剂在内的多种免疫疗法在 III 期临床磨真金不怕火中均未能显耀改善糊口结局。其中一个要道原因在于 GBM 的肿瘤微环境高度免疫扼制，淋巴细胞难以参加肿瘤本体，也难以有用阐发杀伤作用。

溶瘤病毒疗法恰是在这么的布景下被再行喜欢。溶瘤病毒是一类经过工程更正的病毒，它们不错选拔性地感染并杀死肿瘤细胞。在这一历程中，病毒不仅平直裂解肿瘤细胞，还会开释多量肿瘤抗原和病毒抗原，从而激活局部免疫响应，使原来“免疫冷”的肿瘤微环境鼎新为更具炎症响应的景况。

CAN-3110 等于这么一种基于单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）更正的溶瘤病毒。连络东说念主员对病毒进行了要道基因工程更正：将 HSV-1 的 ICP34.5 神经毒力基因置于巢卵白（nestin）驱动子的调控之下。由于巢卵白在胶质母细胞瘤细胞中高度抒发，而在普遍脑组织中抒发极低，这种筹办使病毒八成选拔性地在肿瘤细胞中复制并阐发毒性，从而耕作调养的安全性。

CAN-3110溶瘤病毒调养复发性恶性胶质瘤的I期连络

全体来看，该疗法发达出了精粹的安全性。连络时期莫得出现严重的系统性毒性响应。最严重的不良事件是两名患者出现握续性癫痫发作，但全体耐受性仍被以为不错袭取。关于一种平直在脑组织内打针病毒的调养相貌而言，这一安全性领域具有贫苦真理。

在疗效方面，连络发现一个相当真理的风光：患者既往是否感染过 HSV-1 似乎会影响调养领域。关于 HSV-1 血清学阳性的患者，中位总糊口期达到 14.2 个月；而 HSV-1 阴性的患者，中位糊口期仅为 7.8 个月，与历史对照数据相通。值得注目的是，这种关联只出刻下 HSV-1，而不是 HSV-2。连络者揣度，既往 HSV-1 感染可能使患者体内也曾存在针对病毒的免疫缅想，从而在病毒注入肿瘤后赶快触发更强的免疫响应，蜿蜒促进抗肿瘤免疫。

磨真金不怕火患者免疫环境分析

如果说《Nature》的连络讲授了这一疗法在东说念主体中的安全性和潜在疗效，那么 2026 年发表于《Cell》的连络则进一步揭示了其背后的免疫机制。连络团队欺诈高度多重空间卵白质组学时期（CODEX）和空间转录组时期（Xenium），对临床磨真金不怕火患者的肿瘤组织进行了深入分析，从空间层面形色了调养后的肿瘤免疫生态。

在典型的 GBM 中，T 细胞浸润时时相当调养，何况多停留在血管周围，很少参加肿瘤本体。然而在 CAN-3110 调养后的样本中，这种步地被赫然改革。连络不雅察到 CD8+ T 细胞、CD4+ T 细胞以及 B 细胞的浸润显耀加多。尽管调遣性 T 细胞也有所加多，但 CD8+ T 细胞的扩增愈加赫然，使 CD8/Treg 比例显耀飞腾。更令东说念主惊诧的是，这种免疫浸润不错握续很万古刻。在单次病毒打针后的 6 至 25 个月内，AG游戏官网连络者仍能不雅察到多量 T 细胞存在，其中又名患者的免疫浸润致使握续进步两年。

空间成像进一步涌现，这些 T 细胞并不单是停留在血管周围，而是深入 GFAP 阳性的肿瘤本体，并在血管周围酿成近似淋凑趣构的细胞拯救体。这种结构在传统 GBM 中极为陌生。

更贫苦的是，连络初次在东说念主体 GBM 中取得了 T 细胞平直杀伤肿瘤细胞的空间左证。通过 CODEX 成像，连络者不雅察到抒发颗粒酶 B（GZMB）的 CD8+ T 细胞邃密迫临抒发裂解型 Caspase-3 的肿瘤细胞，尔后者正处于凋一火景况。统计分析涌现，唯有抒发 GZMB 的 CD8 或 CD4 T 细胞密度与肿瘤细胞凋一火密度呈正联系。进一步分析还发现，越接近肿瘤细胞的 T 细胞，其 GZMB、PD-1 和 CD44 抒发水平越高，发达出典型的抗原资格型细胞毒性表型。

这种空间关系还与临床结局密切联系。当 T 细胞与肿瘤细胞之间的平均距离较短时，患者的无进展糊口期更长，肿瘤孕育速率也更慢。这辅导 T 细胞果真参加肿瘤本体并阐发杀伤作用，可能是疗效的贫苦基础。

连络还恢复了一个要道问题：这些参加肿瘤深处的 T 细胞，是在跟踪病毒如故在报复肿瘤？空间分析领域涌现，病毒残留主要存在于坏死区域，而不是存活的肿瘤组织。T 细胞与病毒残留区域之间的距离时常进步 200 微米。与此同期，TCR 测序发现肿瘤内 T 细胞在调养后发生了显耀的局部克隆扩增，而外周血中并莫得近似变化。对比病毒特异性 TCR 数据库后发现，不到 1% 的扩增克隆具有已知病毒特异性。这确认握续存在于肿瘤里面的 T 细胞主如若由肿瘤抗原驱动，而非病毒抗原。

固然，并非通盘患者皆从该疗法中获益。空间转录组分析揭示了一些潜在的耐药机制。连络者将肿瘤细胞分歧为多种景况，包括神经祖细胞样、少突胶质祖细胞样、星形胶质样以及间充质样等不同亚型。其中某些肿瘤景况与 T 细胞扼杀赫然联系。止境是在缺氧的间充质样区域，肿瘤细胞显耀上调 VEGFA 等缺氧联系通路，酿成免疫扼杀环境，从而阻扰 T 细胞参加。此外，连络还发现恒久使用地塞米松等皮质类固醇可能显耀裁汰肿瘤内 T 细胞克隆各种性，这辅导惯例支柱调养也可能影响免疫疗法效果。

酌量

总体而言，这两项连络共同形色了一幅相当明晰的图景：CAN-3110 溶瘤病毒不仅八成安全地用于复发性 GBM 患者，还不错在原来免疫扼制的肿瘤中触发潜入且握久的免疫激活。通过病毒指挥的炎症响应，肿瘤内原来存在但活性较低的 T 细胞被再行激活并发生局部扩增。这些 T 细胞随后深入肿瘤本体，平直扩展细胞毒性杀伤，并与患者糊口期延迟联系。

将来的连络正在探索屡次打针政策，举例在四个月内进行最多六次给药，以进一步增强疗效。同期，HSV-1 血清学景况也有望成为瞻望疗效的贫苦生物标识物。更进一步的筹办还包括在病毒载体中加入免疫增强分子，举例 IL-15 或 4-1BBL，以进一步耕作肿瘤浸润 T 细胞的扩增智力和握久性。

关于恒久被以为“免疫冷”的胶质母细胞瘤而言，这些连络辅导了一种新的调养念念路：通过溶瘤病毒四肢“免疫引爆器”，再行叫醒肿瘤里面千里睡的抗肿瘤免疫响应。跟着空间多组学时期的发展，东说念主们也正在更明晰地看到免疫细胞与肿瘤细胞在微不雅表率上的真实互动，这将为将来精确免疫调养提供愈加坚实的科学基础。

参考文件

1. Meylan， M. et al. Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial. Cell 189， 1287-1304.e18 (2026).

2. Ling， A. L. et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature 623， 157–166 (2023).

本期译者

北京协和医学院八年制2020级/北京协和病院神经外科脑恶性肿瘤组 钟子涵

本期编审

北京协和病院神经外科主任大夫王裕素质，医学博士、留好意思博士后